4-hydroksi-isoftaalihapon kipua lievittävä ja antipyreettinen vaikutus

4-HYDROKSIISOFTALIOhappoon sivutuote salisyylihapon valmistuksessa Kolbe-Schmitt-reaktiolla, ja sen on havaittu olevan'ruskean pölyn' salisyylihapon puhdistamiseen tarkoitetun sublimaatioprosessin jäännökset1 • Tyypillisen'ruskean pölyn':n näytteen analyysi; osoitti sen sisältävän 10 prosenttia salisyylihappoa, 82 prosenttia 4-hydroksi-isoftaalihappoa ja 3 prosenttia 2-hydroksiisoftaalihappoa sekä jonkin verran epäorgaanista materiaalia.

Tästä lähteestä on siis mahdollisesti saatavilla huomattava määrä 4-hydroksi-isoftaalihappoa, jonka kemiaa tutkitaan osana Kolbe-Schmitt-reaktion tutkimusohjelmaa Chemical Research Laboratoryssa•. Kun tarkastellaan sen rakenteellista samankaltaisuutta salisyylihapon kanssa, Chemical Research Laboratoryssa ehdotettiin, että 4-hydroksi-isoftaalihapolla saattaa myös olla samanlaisia ​​farmakologisia ominaisuuksia. Niinpä Waressa käynnistettiin helmikuussa 1954 farmakologinen tutkimus, ja koska tulokset olivat myönteisiä, tehtiin myös biokemiallisia tutkimuksia.

Alkukokeissa lääkkeet annettiin intraperitoneaalisesti, aspiriinia ja ftaalihappojohdannaisia ​​suspendoimalla 5-prosenttiseen akaasiakumiin. Kipulääketesteissä käytettiin Greenin, Youngin ja Godfreyn3 analgesiometrin yksinkertaistettua muotoa, joka mittaa vasteita hännän kärkeen kohdistuvan paineen muodossa, joka vaaditaan nuoren rotan vinkumisen aiheuttamiseksi. Tämä menetelmä osoitti, että 4-hydroksiisoftaalihapolla on epäilemättä analgeettisia ominaisuuksia, sen tehokkaan annoksen mediaani on 303 (rajat 261-353) mgm. per kgm. Vertailukokeissa se osoitti 4,1 (rajat 3,2-5,5) prosenttia kodeiinin aktiivisuudesta. Mediaani tappava annos (LD50) nuorille rotille oli 1071 (rajat 968-1185) mgmm. per kgm ja annos 600 mgm. per kgm. Kaikki kahdeksankymmentäseitsemän sen saaneet rotta sietävät sitä. 4-hydroksi-isoftaalihapon LD50-arvon vertailu vastaaviin julkaistuihin kodeiinin lukuihin4 osoittaa, että sillä on noin 10 prosenttia kodeiinin myrkyllisyydestä. 4-hydroksi-isoftaalihappoon verrattuna aspiriini oli sekä myrkyllisempää että vähemmän tehokasta. LD50 oli 541 (rajat 485-603) mgm. per kgm ja annos 300 mgm. per kgm., jonka kaikki rotat sietoivat, ei osoittanut mitään kipua lievittävää vaikutusta, vaikka suuremmat annokset näyttivät tekevän niin. Kaneilla suoritetuissa antipyreettisissä testeissä havaittiin, että 4-hydroksiisoftaalihappo oli suunnilleen yhtä tehokas kuin aspiriini Proteus vulgarisista peräisin olevan pyrogeenivalmisteen aiheuttaman kuumeen torjunnassa.

Koska 4-hydroksi-isoftaalihapon kliininen arvo lupasi olla samanlaista, mutta suurempi kuin aspiriinilla, suoritettiin krooninen toksisuustesti antamalla lääkettä 0,5 ja 1,0 prosenttia ruokavaliosta hiirille neljäntoista viikon ajan. Tässä kokeessa se osoitti erittäin alhaista toksisuutta, samaa luokkaa kuin aspiriinilla, jota käytettiin vertailuna. Analgeettiset testit suoritettiin myös 2-hydroksi-isoftaali-, ftaali-, tereftaali- ja isoftaalihapoilla. 2-hydroksihappo oli suunnilleen yhtä voimakas kuin 4-hydroksi, kun taas substituoimattomat hapot osoittivat vähäistä aktiivisuutta.

Alustavat tutkimukset rottien 4-hydroksiisoftaalihapon erittymisestä osoittivat, että 24 tunnin sisällä. noin 40 prosenttia 10 mg:sta. mahaletkun kautta annettu annos erittyi muuttumattomana virtsaan ja noin 25 % raittimiin. Arviointimenetelmä perustui punertavan purppuranpunaiseen väriin, joka muodostuu, kun hapon annetaan reagoida ferrinitraatin kanssa. Happohydrolyysi ei lisännyt vapaan 4-hydroksiisoftaalihapon määrää, mikä viittaa tiettyjen konjugoitujen muotojen puuttumiseen virtsasta, kun taas muiden mahdollisten metaboliittien, kuten salisyyli-, p-hydroksibentsoe- ja gentisiinihapon, puuttuminen osoitettiin paperilla. elektroforeesi. Kliiniset tutkimukset näiden löydösten mahdollisten terapeuttisten sovellusten selvittämiseksi ovat käynnissä.